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明朝万历年间，魏忠贤（王刚饰）虽出身贫寒，但又嗜赌成性，为了赌博典妻弃子，在赌场杀人逃亡，后净身投靠皇宫，巧遇旧时情人，已贵为皇太子奶妈的客印月，俩人狼狈为奸，一路发迹。但魏忠贤绝对想不到自己遗弃在糕团店内的儿子居然是颗福星，出生时被当作面粉娃娃上笼蒸煮竟大难不死，其后果然后福无边。傅应星（徐峥饰）生来人如“糕团”，面善心软，嫉恶如仇，但偏偏是个多事之人，误打误撞中竟三揭黄榜：一揭求雨、二揭为国家重臣治病、三揭去边关和满洲人谈判。
应星实在是个多福之人，无论在哪儿都有红颜知己一路相随。杭州知府周大人的千金周云裳（曾宝仪）对应星可谓用情至深，可惜妾有情、郎无意，一段苦恋只得无疾而终。但查姜女对胥丽娘（祁艳饰）的表哥酸秀才倾情已久，而酸秀才又对丽娘痴心一片，绞尽脑汁要赢得美人心，可丽娘冰冷外表下那颗火热的心已托付给了有“傻福”的应星，原本就紧张刺激的日子中加入了这剪不断、理还乱的四角恋显得愈发妙趣横生。
又说那熹宗皇帝虽贵为皇帝，形同虚设，大权实为魏忠贤及其东长党羽所握。熹宗与应星十分投缘，倍加赏识，为其加封进爵，宠爱有加。也正因如此，魏忠贤视这个几番与自己做对，不识抬举的糕团点小老板为眼中钉，欲除之而后快。但在一次偶然的机会中得知这个“肉中刺”竟是他的亲生骨肉。对于已经成为宦官的他来说简直是天大的喜事，自己也终于有了子嗣传人。但无论魏忠贤多么用心良苦，在毫不知情的应星眼里，这就是个杀人不眨眼、心狠手辣的东厂大魔头，故而对他充满了敌意。这一对父子就在机缘巧合下成了一对说不清、道不明的宿敌。这一路，更是凶险莫测，应星和他的三位挚友和阴险狡诈的魏忠贤斗智斗勇，前途难料，剧情更为扑溯迷离。
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